本文来自微信民众号：我是科学家iScientist（ID：IamaScientist），作者：王志珍

1966年，中国科学家初次人工全分解具有悉数生物活性的结晶牛胰岛素。听王志珍院士报告在上天下60年代，人类在卵白质科学研讨中跨出的重要一步。

以下为王志珍演讲实录：

我是中国科学院生物物理研讨所研讨员王志珍。

我是一位研讨卵白质的生物化学家，我的研讨生涯是从胰岛素研讨最先的。本日我跟人人来谈一谈，半个世纪之前，中国科学家在人工分解胰岛素的创举中，一个少为人知的科学故事。

提及卵白质，许多人就会想起高卵白的食品，牛奶、鸡蛋、鸡鸭鱼肉、虾。不错，卵白质是我们人体的必需养分。

甚么是卵白质呢？用反动导师恩格斯威望的哲学言语来讲，“性命是卵白体的存在情势”。

用科学言语来讲，“卵白质是性命活动的重要负担者”。不论是呼吸、消化、活动、措辞，照样头脑、进修、影象，以至情绪等等，统统性命活动，都是由卵白质份子或者说由许多卵白质构成的“份子机械”来实行和完成的。

卵白质是一种生物大份子，由林林总总的氨基酸构成。上图中，分歧色彩的珠子代表分歧品种的氨基酸，它们之间经由历程一种叫做“肽键”的化学键联系起来，构成肽链。

肽链就是卵白质的一级构造，没有活性。只要当它在空间盘费卷曲、折来折去，构成特定构象，能力取得生物学活性,成为卵白质份子。

人体傍边最少有2万种分歧的卵白质份子，每一个卵白质份子都有本身特定的构造。但构成这么多分歧品种卵白质的氨基酸，实际上也就是20来种。

我置信，每一位同道都晓得甚么是氨基酸。若是我说“谷氨酸”，你可以或许不晓得；然则我说“味精”，你肯定晓得：味精是一种谷氨酸的钠盐（L-谷氨酸一钠）。

在这里，我要引见的是“半胱氨酸”。图左下角，黄色彩的珠子代表半胱氨酸。两个半胱氨酸之间可以或许构成一种叫做“二硫键”的共价键。二硫键关于卵白质份子的构造和功用异常重要。

到如今，我置信人人已和我一同对卵白质建立了新的熟悉：卵白质是由氨基酸衔接成的、经由历程折叠构成有庞杂构造、特定外形，从而取得活性的生物大份子。

若是卵白质的折叠发生了毛病，就有可以或许引发疾病。人人晓得的阿尔兹海默症（老年痴呆症）、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）等等，都是神经退行性疾病。在患者的大脑里产生了某些卵白由于毛病折叠构成的斑块。

以上是本日讲座的铺垫。

如今我们来讲讲人工分解胰岛素。

1958年，中国科学院上海生物化学所为了向国庆十周年献礼，决议做一个有重量的项目，要“分解一个卵白质”。这的确异常有重量，由于事先天下上没有胜利的先例。有许多人常常把这件事变，说成是中国人跟诺贝尔奖擦肩而过、当面错过的一个事情。

有那末多卵白质，分解哪一个呢？摆在中国科学家眼前的挑选实在就一个：胰岛素。由于胰岛素是事先独一一个氨基酸序列已知的卵白质。它的序列是1955年英国科学家Sanger测定的，他于1958取得诺贝尔奖。

胰岛素是一种激素卵白，糖尿病者可以或许经由历程打针胰岛素下降血糖。同时它是一个很小的份子，只要51个氨基酸。

胰岛素份子由两条链构成，上面是A链，有21个氨基酸；下面是B链，有30个氨基酸。两条链中心，有两条赤色的线，透露表现二硫键，且A链内部也另有一个二硫键。如许特别的性子，恰好给胰岛素的分解制作了一个瓶颈，并且还埋伏着事先完整不清楚的卵白质折叠的题目。

如许一个很特别的卵白质份子，怎样去分解呢？事先提出了最少如许四种计划；然则由于手艺和试剂方面的限定，只要计划一比较有愿望。即：先离别分解A链和B链，再把A、B链经由历程二硫键接起来（重组）。

肽链的分解，在事先已有过先例了。1952年，美国人分解了含有九个多肽的催产素，二年后就取得诺贝尔奖；1958年，又有人分解了十三肽的促黑激素。以是胰岛素分解的关键题目，就是分解的A链和B链能不能连起来，成为有活性的天然胰岛素份子。

上海生化所的邹承鲁小组担负了处置惩罚这个关键题目的义务。邹承鲁师长教师昔时35岁，他组里一切的成员都比他年青，有些照样大学方才结业的。他们做的“胰岛素拆合”事情，就是把二硫键复原，拆开成两条离开的A链和B链，之后去寻觅前提，看离开的A、B链能不能从新组合，成为天然的有活性的胰岛素。

“拆”跟“合”，听起来很简单，但实在实在是太困难了。由于胰岛素的A、B链重组的体式格局有无限种。

我们想象一个抱负的理论状况，就是在溶液里只要一条A链和一条B链，那末一切的半胱氨酸之间，构成二硫键的体式格局有15种。而真正的天然胰岛素只要左上角那一种，以是它的几率是1/15，也就是6.7%。

但是跟着A、B链的数量在溶液中增添，两条链可以或许以分歧比例与体式格局组合，二硫键可以或许的衔接体式格局将显现指数级的增进，也就是无限种。但只要一种是天然胰岛素的构造，以是组合准确的几率是无限分之一——相称于0。

但是一年多今后，邹承鲁小组居然找到了一组前提，使得他们从离开的A链和B链获得天然胰岛素的几率，从0.7%提高到1%，再提高到5%，末了居然到了10%，可以或许说重组取得了胜利。他们圆满地完成了义务，肯定了计划一作为胰岛素的分解线路，最先了人工全分解胰岛素的攻关。

但事先出于对德国和美国科学家同类事情的不泄露，邹承鲁小组的事情并没有在国际上宣告。1960年，《天然》杂志上宣告了加拿大科学家类似的事情，但产率只要1%-2%，以是中国人的这个事情在国际上是抢先的。

经由7年多的辛劳奋战，1966年，中国科学家人工全分解了具有悉数生物活性的结晶牛胰岛素，右上角是分解的牛胰岛素的结晶；右下角是经由历程小白鼠惊厥测定胰岛素的活性。《人民日报》报导了这项事情。

在理论上险些得不到的情况下，为何邹承鲁小组可以或许获得相称高产率的天然胰岛素呢？

事先他们总结的原因是：“在一切可以或许的重氧化产品傍边，胰岛素构造照样一种比较稳固的构造，以至在各种AB异构物当中，照样最稳固的构造之一。”这个时刻，他们就已熟悉到了天然构造是最稳固的。

如今我必需跟人人谈一谈，统一时代美国科学家Anfinsen的“牛胰核糖核酸酶的变性和复性试验”。核糖核酸酶是一个酶卵白，它只要一条链；然则它有八个半胱氨酸，以是构成了四对二硫键。加了复原剂和变性剂，这个份子就复原变性成一个舒展的链，失去了活性。Anfinsen把变性剂和复原剂去掉，看这一条链能不能从新折叠起来、氧化复性成为本来的份子构造。

Anfinsen末了找到了一个前提，获得了差不多有80%异常高产率的核糖核酸酶。他厥后得出的结论是，多肽链氨基酸的序列已含有了其三维构造的悉数信息，也就是我们平常讲的“卵白质一级构造决议高等构造”。他于1972年取得诺贝尔化学奖。

来对照一下中国科学家跟美国科学家面临的题目。时候上，都是在上世纪五六十年代。他们处置惩罚的题目，也都是多肽链中二硫键准确构成的题目：一个是变性和复性的试验，一个是拆开和重组的试验，异常类似。

美国人做的是牛胰核糖核酸酶（上图右边），只是一条链，探讨的是4对链内的二硫键。这个情况下，一切可以或许构成的搭配体式格局是105种，个中二硫键准确的核糖核酸酶只要一种，以是胜利的几率是1/105，就是0.95%。

而中国科学家面临的题目是两条链的胰岛素（上图左边）。它虽然只要6个半胱氨酸，然则由于两条链可以或许以分歧的比例、分歧的体式格局来组合，因而取得天然胰岛素的几率是无限分之一，是0。以是中国科学家面临的题目实际上越发庞杂。

Anfinsen在性命科学发展的谁人阶段，是兴致使然、自在探究。以是他在阴郁傍边，一步一步地朝着前面涌现的小亮点行进。末了看到了一扇亮灯的窗户，到了这扇窗户跟前，并终究推开了它，向人们展现了一个卵白质科学中，极新的卵白质折叠的天下。并且他指出了，“天然卵白质的构造是在生理前提下热力学上最稳固的构造”。

中国的科学家在特定的社会前提下，是义务导向。实在他们在实行义务的历程傍边，也必然会看到这扇窗户，抵达这扇窗户前。但是，由于义务的敦促和灾难性的文革的各种滋扰，他们被带离了这扇窗户，没有机会去捅破那一层窗户纸。

一直到改革开放，郭老宣告科学的春季到来了，A、B链重构胜利的基本理论研讨才在中国科学院生物物理所扬帆起航。我自己也异常有幸介入了这项研讨。

这就是我本日要给人人讲的，胰岛素分解背地的卵白质折叠的故事。感谢人人。

*文章为作者自力看法，不代表虎嗅网态度

本文由 我是科学家iScientist 受权 虎嗅网 宣告，并经虎嗅网编纂。转载此文章须经作者赞同，并请附上出处(虎嗅网)及本页链接。原文链接：https://www.huxiu.com/article/296239.html

将来眼前，你我还都是孩子，还不去下载 虎嗅App 猛嗅立异！,返回网站首页